Lewis nació en DeQuincy, un pequeño pueblo en el estado de Louisiana. Se quedó huéfano de madre muy pronto (a ella dedicó Lewis el tema "Lillie Mae") y se marchó a Nueva Orleans, donde fue adoptado por la familia Lewis, de la que tomó su nombre artístico. Comenzó tocando en clubs de Nueva Orleans, donde le pusieron el apodo de "Smiling Lewis" (más tarde, Smiley Lewis) ya que su sonrisa era característica, pues le faltaba un diente incisivo. Además de sus iniciales actuaciones en solitario o acompañado de un pianista, a mediados de los años 30 entró a formar parte de la banda de Dixieland de Thomas Jefferson, hasta su disolución.
A partir de su matrimonio con Leona Robinson, en 1938, y con la llegada de los hijos de ambos, tuvo que trabajar en diferentes empleos durante el día, pero siguió cantando por las noches en los clubs de Nueva Orleans.
Tras la segunda guerra mundial, formó un trío con Ernest "Kid" Mollier y el batería Herman Seals y consiguieron grabar un...